纳洛酮脑保护研究现状
2020-04-10 14:46 作者:宣传处 浏览次数:
东森游戏资讯:

纳洛酮是与所有内源性阿片肽受体拮抗的受体的非特异性竞争性拮抗剂。它是高度脂溶性的,可以通过血脑屏障。

纳洛酮脑保护研究现状

由于巴斯金等。 1981年报道纳洛酮可有效逆转中风患者的神经系统损害,有关阿片受体拮抗剂和中枢神经系统损伤的研究日益受到关注[1]。在严重的压力下,大量内源性阿片肽的释放会导致脑灌注压降低,脑组织缺血和缺氧,以及呼吸抑制和意识加重。实验结果证实,纳洛酮对神经细胞具有保护作用,可以促进神经系统功能的恢复,改善预后。纳洛酮对神经保护的研究进展概述如下。 1纳洛酮的神经保护机制1.1脑外伤后脑组织中钙和兴奋性氨基酸升高的逆转

细胞内和细胞外钙离子平衡障碍是缺血再灌注脑损伤发病机制中的关键环节。这种观点已成为共识。细胞内钙([Ca2 +] i)升高既是脑损伤的结果,又是进一步脑损伤的先兆。有人甚至将升高的[Ca2 +] i称为“细胞死亡的最终通用途径”。脑缺血后,由于三磷酸腺苷(ATP)的产生不足和生物膜去极化,打开了电压门控性钙通道,并且兴奋性氨基酸(EAA)也积聚在细胞外细胞中,从而激活了它们在细胞膜上的受体。人体中,受体门控的钙通道也开放,这两个途径引起细胞外钙内流;由于生物膜受损,线粒体,内质网和其他细胞内钙池也释放钙离子,即细胞内部钙的释放也增加。此时,由于缺乏ATP,钙泵无法将细胞中多余的钙离子泵出,并且细胞内钙池也无法重新存储钙离子。即,此时处于生理状态的钙离子的调节机制失去作用。 [Ca2 +] i升高的结果也称为“细胞内钙超载” [2]。研究表明,一氧化氮(NO)的合成和EAA的神经毒性作用也与[Ca2 +] i的增加密切相关。脑部受伤后,由于血脑屏障的破坏,神经细胞和血浆中的兴奋性氨基酸进入细胞间空间,导致N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体门的钙通道打开,大量的钙离子。进入细胞,最终导致细胞破坏[3]。

Faden等人报道脑外伤后脑组织中的钙,谷氨酸和天冬氨酸水平显着升高[4]。内皮素(ET)是发现的最有效的血管收缩因子。脑外伤后,脑组织缺血,缺氧,血栓形成和应激诱导的肾上腺素(AD)可以刺激血管内皮细胞分泌ET,并且ET受体结合到神经细胞膜上后,可以激活磷脂酶A2(PLA2)和细胞上的磷脂酰酶C(PLC)会加速花生四烯酸的代谢,产生大量自由基,并引起神经细胞损伤。 Rysard等。发现阿片样物质受体激动剂可显着增加海马神经元自发性细胞内钙振荡的幅度,纳洛酮可通过NMDA受体和L型钙通道拮抗这种作用[5]。此外,Yang等人发现吗啡对T型钙通道电流的作用可以被纳洛酮阻断,这与纳洛酮对μ受体的拮抗作用有关[6]。纳洛酮竞争性拮抗内源性阿片肽受体并稳定细胞膜,抑制花生四烯酸代谢,促进SOD产生,防止脂质过氧化,增加Na + -K + -ATPase活性,并抑制Ca2 +流入,导致各种病理性病变的最终途径被阻断,可能是大脑保护的主要机制。

1.2改善神经细胞的生物能代谢

纳洛酮脑保护研究现状

中枢神经系统细胞具有生产力和工作能力的独特特征。工作的最重要特征是它不涉及机械工作和外分泌活动。生产力的最重要特征是能源,即氧气和能量供应底物(葡萄糖)。供应失衡极为敏感。这表明血糖水平和血氧饱和度是决定神经细胞产生过程的两个因素,而氧是脑组织代谢能力的关键因素。脑缺血会导致缺氧和葡萄糖供应不足,并降低ATP的产生。许多ATP依赖性过程(例如对维持代谢和离子内部稳定性具有显著作用的细胞膜泵)受到损害。诸如丙酮酸和乳酸的能量代谢水平也受到严重影响。因此,乳酸,丙酮酸及其比率(L/P)的变化常被用作实验动物和脑缺血临床研究的生化指标。纳洛酮通过恢复由脑缺血-再灌注介导的细胞外乳酸,减少了丙酮酸的含量并增加了L/P的比例,表明它对恢复能量代谢具有重要作用。纳洛酮还可以通过影响由脑缺血-再灌注(I/R)引起的复杂级联反应所产生的代谢事件中的某些步骤来恢复线粒体活性或能量代谢[7]。此外,Shibata等。发现在低氧/低血糖症中,μ受体激动剂和κ受体激动剂可导致大鼠海马2-脱氧葡萄糖摄取减少。纳洛酮对缺氧/低血糖症有抵抗力,并导致糖摄入不足,因此显示出神经保护作用。相反,吗啡有使病情恶化的作用。

这些结果表明,使用纳洛酮阻断mu受体对缺氧/低血糖症具有保护作用,这会导致海马葡萄糖代谢下降,并保护神经细胞[8]。纳洛酮的血管内或腹膜内给药可以增加脑组织的血流量,改善脑组织的能量供应,并改善中枢神经系统的能量状态。

1.3降低体内自由基水平

研究表明,体内的氧自由基积累会导致脑组织缺血再灌注损伤。证据是(1)缺血再灌注组织中脂质过氧化物的含量增加; (2)氧自由基清除剂SOD等,可明显减少缺血再灌注损伤; (3)给动物注射氧自由基会产生次黄嘌呤-黄嘌呤氧化酶,可引起与缺血再灌注损伤类似的变化[9]。缺血再灌注损伤中的氧自由基主要来自有氧代谢的线粒体呼吸链过程。另外,还可以产生呼吸链中的成分。线粒体产生的氧自由基被氘化约20LOD,并从线粒体中逸出。氘产生的H2O2也很容易从线粒体逸出到细胞质中。在局部缺血(尤其是再灌注)中,由于人体产生大量自由基的能力和清除自由基的能力,过多的自由基会攻击细胞膜形成脂质过氧化物,从而导致膜离子运输失调,导致膜离子运输增加膜钙渗透性。缺血再灌注诱导的氧自由基过度形成会导致人体氧化-抗氧化机制失衡,最终导致细胞和器官受损。最近的实验结果提供的直接和间接证据表明,由于代谢衰竭,缺血再灌注过程中氧自由基增加。此外,在缺血再灌注脑损伤期间,自由基清除剂,抗氧化剂等减少。由于在短暂性缺血性损伤以及缺血再灌注损伤中氧自由基的潜在参与,其特征在于抗氧化酶的激活[7]。

纳洛酮可以减少脑组织缺血再灌注损伤后自由基的产生,例如过氧化物。此外,纳洛酮应用后,缺血再灌注损伤后脑组织中Mn-SOD,过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶的活性也显着降低,这些酶通常在缺血再灌注损伤后出现。异常升高。一般认为,缺血再灌注损伤后氧自由基的变化刺激周围组织细胞的代偿反应机制,即抗氧化酶的活性相应增加,从而在体内达到了两者的平衡。抗氧化酶的活性可能降低。显示受损组织中代谢自由基产物的减少。纳洛酮可降低体内的自由基水平,因为纳洛酮可有效改善缺血再灌注损伤后内源性抗氧化酶过度提高的自由基清除能力,或者纳洛酮本身可减少自由基的产生。还是纳洛酮恢复受损组织代谢反应的结果,目前尚无明确的测定方法[7]。

纳洛酮对动物局灶性脑缺血模型具有神经保护作用。纳洛酮还可以增加脑血流量,减少脑缺血时间,并提高脑缺血动物的存活率。目前的发现证实(1)纳洛酮对脑梗死面积的显着减少与其在脑缺血再灌注后线粒体活性的恢复有关,并且纳洛酮改变了由缺血再灌注介导的内源性抗氧化酶的活性。对自由基过量产生的影响是防御或补偿性反应; (2)纳洛酮可降低缺血再灌注损伤早期的细胞外丙酮酸水平,增加乳酸/丙酮酸的比例,从而改善和保护生物能代谢。据此,它可减少自由基从线粒体中的泄漏。电子传输链(3)纳洛酮的主要作用可能是减少自由基的产生[7]。

1.4抑制小胶质细胞的活化和炎性介质的产生

中枢神经系统的炎症反应与神经退行性疾病的发生密切相关,例如阿尔茨海默氏病,多发性硬化症,艾滋病痴呆症,肌萎缩性侧索硬化症和创伤后脑缺血损伤。在这些疾病的发作期间,大脑中定居的免疫细胞33,354小胶质细胞起主要作用。大量研究证实,活化的小胶质细胞会产生大量的炎症因子和潜能,例如NO,肿瘤坏死因子(TNF-α),白介素(IL-β),自由基和类花生酸。触发中枢神经系统炎症反应的细胞毒性因子是神经退行性疾病发展的早期主要事件,炎症因子的过量产生/积累与神经元细胞死亡有关[10]。因此,抑制小胶质细胞活性被认为是神经保护策略研究的主要焦点之一。

细菌内毒素脂多糖(LPS)能高度活化小胶质细胞并产生NO、TNF-α、IL-β和超氧化物等致炎因子,从而引起神经元的损伤。因此,常把能否逆转LPS引起的小胶质细胞活化作为评价神经保护作用的客观指标。Liu等对纳洛酮预处理的神经元-胶质细胞共同培养细胞中加入LPS,结果显示,纳洛酮能抑制脂多糖引发的小胶质细胞活化,显著降低LPS引发的NO、TNF-α的释放,明显改善LPS的神经毒性。作者还发现,对阿片受体无活性的纳洛酮对映结构体(+)纳洛酮对抑制LPS诱导的小胶质细胞活化和TNF-α、NO生成的作用和纳洛酮效果一致。结果表明,纳洛酮的神经保护作用是通过抑制小胶质细胞活化以及炎症介质产生,可能与传统的阿片受体结合无关[11]。LiuB等发现,纳洛酮对与帕金森病相关的多巴胺能神经元有保护作用,也是通过降低LPS引发小胶质细胞释放的NO、TNF-α和超氧化物自由基达到神经保护作用[12]。[1][2]下一页




如是转载,请注明本文地址:http://www.lixiaoxuebao.com/rfg/caitianxiazixun/20200410/942.html
上一篇:建模教学法在高中数学教学中的应用研究
下一篇:论市场经济条件下的国家财务管理